완제의약품 제조시설의 변경은 제제의 안전성, 품질, 순도, 유효성, 역가에 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 품질에 영향을 미치는 변경 사항에 대한 평가, 수행, 적합성의 증명, 문서화가 필요하며, 이를 위해 변경관리(Change Control) 규정을 준수해야 합니다. 이번 글에서는 변경관리의 절차와 미국 및 한국의 변경관리 제도를 자세히 살펴보겠습니다.
변경관리의 절차
변경관리 절차에는 목표, 범위, 작업흐름이 포함되어야 합니다.
(1) 목표
- 변경관리는 개념적으로 명확하게 정의되어야 합니다.
(2) 범위
- 국내 및 국제적인 관점에서 변경관리의 적용 범위를 규정해야 합니다.
(3) 작업흐름
- 공식적으로 승인된 담당자만이 초기 제안을 하고 변경관리 절차를 시작할 수 있도록 책임자를 지정해야 합니다.
미국의 변경관리 제도
미국에서는 변경의 중요도에 따라 세 가지 등급으로 나누어 관리합니다.
(1) 중대한 변경 (Major Change)
- 변경된 제품을 시판 전에 FDA에 제출하여 승인을 받아야 합니다.
- 제제의 안전성, 유효성과 관련된 자료를 제출해야 합니다.
(2) 중간 정도의 변경 (Moderate Change)
- 변경된 제품을 시판 30일 전에 자료를 제출해야 합니다.
- 품질, 순도, 역가 등에 중간 정도의 악영향 가능성이 있는 경우 해당합니다.
- 제출 후 30일이 경과하면 시판할 수 있습니다.
(3) 경미한 변경 (Minor Change)
- 연간보고서(Annual Report)에 문서화하여 관리합니다.
- 품질에 영향을 미칠 가능성이 경미한 변경 사항이 해당됩니다.
SIPAC-IR 변경 수준 분류
- Lv1: 품질과 성능에 감지할 만한 영향이 없는 변경
- Lv2: 품질과 성능에 뚜렷한 영향을 줄 수 있는 변경
- Lv3: 품질과 성능에 뚜렷한 영향을 줄 것으로 예상되는 변경
한국의 변경관리 제도
한국에서는 의약품동등성시험기준을 통해 변경관리 절차를 규정하고 있습니다.
(1) 주요 용어
- 의약품동등성시험: 주성분, 함량, 제형이 동일한 두 제제 간 동등성을 입증하는 시험
- 시험약: 대조약과 동일한 주성분, 함량, 투여경로를 가진 의약품
- 대조약: 안전성과 유효성이 확인된 의약품
- 생체이용률: 약물이 체내에 흡수되는 속도와 양의 비율
- 난용성 제제: 시험조건에서 대조약의 용출률이 85% 미만인 제제
- 치료역이 좁은 성분: 소량 차이만으로도 치료 실패 또는 부작용 위험이 높은 성분 (예: Digoxin, Cyclosporine 등)
(2) 변경관리의 적용 범위
- 전문의약품 (정제, 캡슐제, 좌제)
- 일반의약품 단일제 (정제, 캡슐제, 좌제)
- 원료약품 및 분량, 제조방법, 제조소 변경 시
생물학적 동등성 시험 (Bioequivalence Test)
의약품이 동등한 생체이용률을 가지는지 확인하는 시험으로, 다음과 같은 기준을 충족해야 합니다.
(1) 시험대상군 선정
- 건강한 성인을 대상으로 하되, 항암제 등 일부 약물은 환자를 대상으로 시험할 수 있습니다.
(2) 시험대상자의 제외 기준
- 시험 시작 1개월 전 약물대사효소 유도/억제 약물 복용자
- 과음자, 시험에 영향을 줄 만한 약물 복용자
- 최근 3개월 이내 생동성시험 또는 기타 임상시험 참여자
(3) 시험방법
- 최소 12명 이상을 대상으로 시험 수행
- 무작위 배정(Randomized), 2X2 교차시험 방식 적용
- 주성분의 혈중농도를 측정하여 생체이용률 산출
(4) 평가 기준
- AUCt, Cmax(최대 혈중농도)를 비교
- 비교평가항목의 평균값이 log0.9~log1.11이면 동등
- 또는, 90% 신뢰구간이 log0.8~log1.25에 해당하면 동등
비교용출시험 (Dissolution Test)
경구용제제 및 장용제제의 경우 대조약과 시험약의 용출 속도를 비교하는 시험입니다.
(1) 비교용출시험 적용 대상
- 대조약 및 시험약 각 12개 검체를 시험해야 합니다.
(2) 비교붕해시험 (Dissolution Test)
- 비교용출시험이 불가능한 생약, 효소, 유산균, 좌제 등은 비교붕해시험을 실시할 수 있습니다.
- 붕해 시간이 5분 이내이면 동등하다고 판정합니다.
의약품 제조시설의 변경은 제제의 품질과 안전성에 직접적인 영향을 미칠 수 있기 때문에, 미국과 한국 모두 엄격한 변경관리 절차를 적용하고 있습니다. 특히, 품질 유지 및 허가 규정을 준수하기 위해 변경 수준에 따라 적절한 시험과 서류 제출이 필수적입니다.
의약품의 품질과 안전성을 확보하는 변경관리 절차를 숙지하여, 신뢰할 수 있는 제품을 생산할 수 있도록 해야겠습니다.
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