무균제제 생산의 궁극적인 목표는 미생물 오염을 완전히 방지하여 무균성을 달성하는 것입니다. 무균 기준은 절대적이며, 무균과 비무균으로 명확하게 구분됩니다. 하지만 무균 시험은 본질적으로 파괴시험이기 때문에 통계적 랜덤 샘플링에 의존해야 하며, 그로 인해 일정 수준의 불확실성이 존재할 수 있습니다. 또한 시험 과정에서 배지 오염으로 인해 양성 오류가 발생할 가능성도 있습니다.
무균제제 공정 밸리데이션의 세 가지 원칙
무균제제의 생산 공정에서 밸리데이션을 수행할 때는 다음 세 가지 원칙을 준수해야 합니다.
- 제품 자체의 무균성을 구축합니다.
- 모든 제품 배치에 대해 무균 상태를 보장할 수 있도록 공정과 멸균 방법을 설정하고 검증합니다.
- 최종 제품의 무균 시험 결과를 보다 확실하게 보증합니다.
이를 통해 무균제제 생산 공정의 신뢰도를 높이고, 미생물 오염으로부터 안전한 제품을 제공할 수 있습니다.
멸균 공정의 이론적 접근
D값 (Decimation Time)
D값은 미생물이 90% 감소하는 데 소요되는 시간을 의미하며, 미생물의 사멸율을 나타내는 중요한 지표입니다. D값은 멸균 공정을 평가할 때 Z값과 생물학적 F값을 계산하는 데 활용됩니다. D값은 다음과 같은 요소에 따라 변동될 수 있습니다.
- 사용된 미생물의 종류
- 시험 조성 성분과 특성
- 미생물이 노출된 표면의 상태
- 온도, 기체 농도, 방사선량 등의 멸균 환경
Z값과 F값
Z값은 D값이 1 log 감소하는 데 필요한 온도를 의미하며, 열저항 그래프의 기울기의 역수로 표현됩니다. F값은 멸균 대상물이 요구 온도에 노출되는 시간을 나타내는 지표로, 멸균 공정이 적절하게 진행되고 있는지 평가하는 데 사용됩니다.
증기멸균 공정의 밸리데이션
증기멸균 밸리데이션에서 중요한 요소 중 하나는 F0값입니다. F0값은 10℃의 Z값을 가지는 미생물이 121℃에서 생존하는 시간을 양적인 값으로 나타내는 지표로, 멸균 공정의 유효성을 평가하는 데 사용됩니다.
적격성 평가와 교정
- 멸균기의 기계적 점검 및 적격성 평가
- 증기멸균의 중요한 고려 사항은 챔버 내부의 공기를 완전히 제거하고 포화 증기로 채우는 것입니다. 멸균기 종류에 관계없이 설치 적격성 평가(IQ)와 운전 적격성 평가(OQ)를 통해 장비의 적격성을 검증해야 합니다.
- 생물학적 지표의 선택과 교정
- 증기멸균 밸리데이션에는 일반적으로 Bacillus stearothermophilus와 같은 열 저항성이 강한 포자형성균이 사용됩니다.
- 열분포 시험
- 빈 멸균기 챔버와 적재된 멸균기 챔버에서 열분포를 측정하여 챔버 내 모든 영역이 균일하게 가열되는지를 확인해야 합니다. 보통 한 사이클당 10~20개의 열전대를 사용하며, 챔버 내 온도 차이는 2.5℃ 이내로 유지해야 합니다.
- 열침투 시험
- 열침투 시험은 밸리데이션의 성공 여부를 결정하는 핵심 요소로, 챔버 내에서 가장 낮은 온도를 가지는 cold spot을 찾아 F0값을 측정하는 과정입니다. 이를 통해 멸균이 제대로 이루어졌는지 검증할 수 있습니다.
건열멸균 주기의 밸리데이션
건열멸균 시스템은 오븐 방식과 터널 방식이 널리 사용됩니다. 건열멸균기에서 수행되는 밸리데이션 과정에 대해 알아보겠습니다.
오븐식 멸균기 밸리데이션
- 공기 밸런스 확인: 챔버 내부 공기의 흐름을 평가하여 공기 흡기와 배기 속도를 측정합니다.
- 빈 챔버에서의 열분포 시험 수행
- 최대 적재량을 고려한 열침투 시험 실시
- 반복 시험을 통해 cold spot 위치 확인
- 기계적 반복성을 점검하여 신뢰성을 검증
터널식 멸균기 밸리데이션
터널식 멸균기의 경우, 멸균되는 물질이 컨베이어 벨트를 따라 이동하기 때문에 공기 시스템의 노출과 입자 발생을 면밀히 관리해야 합니다. 또한 열분포 시험과 열침투 시험을 거쳐 멸균 효과를 검증합니다.
여과 멸균
여과 멸균은 고체-액체 혼합물을 분리하는 방식으로, 멸균 공정 중에서도 비파괴적인 방법으로 분류됩니다. 일반적으로 여과의 목적은 다음과 같습니다.
- 고체로부터 액체를 제거
- 액체로부터 고체를 제거
- 액체와 고체 모두 획득
- 액체와 고체 모두 제거
제균여과는 열, 가스, 방사선 노출이 어려운 제품에 적용되며, 보통 0.2μm 크기의 필터를 사용합니다. 장점으로는 공정이 간단하고 신뢰성이 높으며, 입자성 물질을 제거해 품질을 개선할 수 있다는 점이 있습니다. 그러나 필터 사용 중 기공 크기, 분포 등을 실시간으로 모니터링할 수 없다는 단점도 존재합니다.
기타 멸균 방법과 밸리데이션
- 산화에틸렌 멸균: 미생물 사멸 반응 속도를 정확히 정의하기 어려워 현재는 거의 사용되지 않습니다.
- 과산화수소 증기 멸균: 온도가 낮아도 적용 가능하며 부산물 잔류 가능성이 적은 장점이 있습니다.
- 방사선 멸균: 방사선 투여량의 기준을 설정하기 위해 미생물 D값을 결정하는 것이 핵심입니다.
멸균 밸리데이션은 무균제제 생산에서 필수적인 과정으로, 신뢰할 수 있는 멸균 공정을 확립하기 위해 반드시 수행해야 합니다. 각 멸균 방식에 맞는 밸리데이션 절차를 철저히 준수하고, 지속적인 검증과 모니터링을 통해 무균성을 유지하는 것이 중요합니다.
'약 관련, 보건 이야기' 카테고리의 다른 글
| 공기조화시스템 적격성평가 - 밸리데이션 (0) | 2025.02.25 |
|---|---|
| 제조용수 시스템의 적격성 평가 (2) | 2025.02.25 |
| 공정 밸리데이션 - 종류 절차 평가 등 (1) | 2025.02.24 |
| 의약품 밸리데이션 - 정의 종류 평가 방법 등 (1) | 2025.02.24 |
| 의약품 품질 보증 - 개념부터 실무까지 총정리 (0) | 2025.02.23 |